Una nueva terapia mata las células de cáncer de páncreas

Reducir los niveles de antioxidantes en las células de cáncer de páncreas puede ayudar a matarlas, según revela una nueva investigación, lo que sugiere una nueva estrategia de tratamiento para esta enfermedad notoriamente letal, en la que menos del 5 por ciento de los pacientes sobreviven cinco años, según informa infosalus.com.

A pesar de que se ha convertido en casi una cuestión de sentido común en la cultura popular que el aumento de los niveles de antioxidantes en el cuerpo tiende a mantener a raya el cáncer, un equipo en el 'Cold Spring Harbor Laboratory' (CSHL), en Estados Unidos, demuestra en una serie de experimentos sofisticados que en el contexto específico de células pancreáticas en camino hacia el cáncer o ya en un estado maligno, lo último que uno quiere hacer es elevar los niveles de antioxidantes.

Los agentes oxidantes y anti-oxidantes se crean en cada célula y se mantienen en un equilibrio muy preciso cuando las células están sanas. El equipo de CSHL, dirigido por el profesor David Tuveson, que también es director de investigación de la Fundación Lustgarten, siguió la idea de que la proliferación de las células cancerosas son un caso especial: se generan más oxidantes en las células malignas, pero también más antioxidantes, por lo que la lucha contra los efectos de la oxidación aumenta. Sin proporcionalmente más antioxidantes, las células malignas morirán por la oxidación excesiva.

"Por supuesto, eso es exactamente lo que queremos que hagan las células cancerosas, quemarse a sí mismas", observa Iok In Christine Chio, investigadora postdoctoral en el laboratorio Tuveson que lideró los experimentos publicados este jueves en la revista 'Cell'. "El principio terapéutico que nuestro laboratorio está probando es si, al aumentar el nivel de oxidación en las células cancerosas, podemos hacer que las células pre-malignas y malignas mueran", añade.

La mayoría de las formas existentes de terapia contra el cáncer, incluyendo tratamientos de radiación ionizante y la quimioterapia, dependen del poder de matar de la oxidación. Los antioxidantes tienen de hecho un papel en la salud celular; pero cuando se trata de matar las células cancerosas, son el anatema.

Cuando las células detectan oxidación excesiva, literalmente se suicidan, después de un programa llamado apoptosis. Una forma de aumentar la oxidación en las células cancerosas es disminuir los niveles de antioxidantes en las mismas células y el equipo de Tuveson se preguntó cuál era la mejor manera de conseguirlo sin perjudicar a las células sanas.

ALTERAR EL EQUILIBRIO DE LA OXIDACIÓN Y EL CÁNCER

Los investigadores se centraron en una proteína llamada NRF2. Los científicos lo llaman un regulador maestro de la homeostasis redox, lo que quiere decir que es uno de los interruptores que se puede manipular para alterar el equilibrio exquisito entre la oxidación y la reducción en las células cancerosas.

Cuando NRF2 está activa, las células sintetizan una sustancia química llamada glutatión, un importante antioxidante. Entonces, tiene sentido tratar de reducir la actividad de NRF2 o noquearla por completo, pero no es posible por dos razones. Una es que se trata de un factor de transcripción, una proteína que regula la actividad de otros genes.

Los factores de transcripción son famosos por su dificultad para apuntar a ellos con fármacos. "Es probable que no queramos noquearlos, en cualquier caso --dice Chio-- porque además de promover la producción de glutatión, NRF2 tiene un papel en la regulación de varios cientos de genes diferentes". No se puede eliminar de una célula sin afectar a muchos otros procesos.

Tuveson, Chio y otros miembros del equipo llegaron a una estrategia diferente después realizar experimentos en células pancreáticas cultivadas en el laboratorio y pruebas de una serie de nuevos enfoques terapéuticos en un modelo animal de cáncer de páncreas.

Mediante el uso de un panel de organoides pancreáticos --aglomeraciones esféricas de células del páncreas de personas con cáncer de páncreas y de páncreas sanos-- fueron capaces de observar qué sucede cuando NRF2 se elimina por completo. El ensayo se realizó en organoides normales, pre-malignos y malignos del páncreas.

Los organoides pre-malignos llevaban mutaciones en el gen celular kras, que está alterado en casi todos los cánceres pancreáticos humanos, y los organoides malignos portaban esa mutación más una mutación que inactiva el potente supresor de tumores gen p53. Esta mutación junto con KRAS se ve en la mayoría de los tumores malignos humanos.

Estos experimentos proporcionaron una pista crítica: el equipo vio que cuando NRF2 no está presente, la maquinaria en las células que traduce los mensajes de los genes en proteínas --el proceso de síntesis de proteínas-- es muy sensible a las fluctuaciones en el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes.

Sin embargo, fundamentalmente, la síntesis de proteínas no estaba afectada en las células del páncreas normales. "Estábamos muy emocionados cuando vimos esto --relata Chio--. Esto quiere decir que si pudiéramos encontrar una manera de reducir los antioxidantes, la síntesis de proteínas sólo estaría afectada en las células precancerosas y malignas, una potencialmente poderosa estrategia terapéutica".

LA IMPORTANCIA DE UN FENÓMENO LLAMADO LETALIDAD SINTÉTICA

Este fenómeno se llama letalidad sintética y se produce cuando una enfermedad que afecta tanto a células sanas como enfermas es letal sólo para las células enfermas. El equipo llegó se inventó un cóctel de dos medicamentos que administró a ratones modelo de cáncer de páncreas. Uno de los agentes, llamado un inhibidor de AKT, está diseñado para inhibir el inicio del proceso de traducción que conduce a la síntesis de proteínas y el otro agente, llamado BSO, inhibe la síntesis de glutatión, un antioxidante.

Los inhibidores de AKT, administrados solos, han producido sólo modestos beneficios de supervivencia en modelos de ratones y pacientes humanos. "Esperamos que al combinarlos con BSO pudiéramos generar una sinergia que aumentaría su eficacia", dice Chio. En efecto, la estrategia era imitar bioquímicamente qué pasaría si fueran capaces de noquear o reducir los niveles de NRF2 en las células cancerosas, la razón fundamental por la que se enganchó BSO al inhibidor de AKT.

"Aquí es donde nuestro sistema organoide de páncreas era tan valioso --dice Chio--. Pudimos probar esta idea y vimos que este enfoque era sintéticamente letal, aumentando el poder letal del inhibidor de AKT, pero la sinergia no estuvo presente en el marco de las células del páncreas normales", resalta esta experta. En otras palabras, las células del páncreas normales no resultaron perjudicadas por el tratamiento.

El artículo sobre el trabajo del equipo informa de un efecto sinérgico en el modelo de ratón de cáncer de páncreas, demostrando el concepto de la muerte de más cáncer mediante la disminución de los niveles antioxidantes en células cancerígenos. Los investigadores, no completamente satisfechos con el beneficio de supervivencia observado, comparativamente pequeño en los ratones, creen que pueden optimizar el tratamiento mediante la combinación de diferentes traslaciones de inhibidores y represores de la síntesis de antioxidantes, un trabajo que está en marcha.